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2012年,7岁的艾米丽·怀特海德毫无疑问成为了肿瘤治疗领域的名人。在此之前她已经与急性淋巴白血病抗争了超过一年,并且预后也比较糟糕。她的疾病类型对大部分高强度的化疗方案耐药,并且已经复发了两次。已经没有其它任何治疗手段能够控制她的疾病了。作为最后一搏,艾米丽的主治医生把她招募到了一个正在费城儿童医院(CHOP)进行的临床试验,该试验已经入组了一些成年患者。她也是该试验招募的首个儿科患者,该试验对经过常规化疗失败或者复发的急性B淋巴细胞白血病患者(ALL)利用试验性的T细胞来给予治疗。

三周的治疗之后艾米丽的病情得到了缓解,并一直状况良好。

艾米丽证明了CAR-T治疗在抗癌治疗领域的革命性作用,这之后也受到了公众媒体的大量关注。该治疗方法包括从病人体内分离出T细胞,通过基因工程的手段使这些细胞表达嵌合抗原受体,使细胞能够识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原,然后杀伤肿瘤细胞。一旦回输到病人体内,这些被改造过的T细胞能够杀伤那些表面具有特异性抗原的肿瘤细胞,并且在杀伤肿瘤细胞的过程中产生一些促进T细胞增殖的细胞因子。CAR-T细胞是一种“活性(细胞)治疗”,它们能够扩增数量直到消灭所有的肿瘤细胞,然后回到一个较低的背景数量,但是仍存在于病人体内,起到预防肿瘤再生长或复发的作用。这和针对细菌性或病毒性疾病的免疫过程相似。这些病人被“免疫”后预防他们致命的白血病的复发。

当CAR-T细胞起作用时,结果是令人震惊的。在这个费城儿童医院进行的,由诺华公司申办并有来自宾夕法尼亚大学研究者参与的临床试验中,30个ALL患者中的27个所有的肿瘤症状都消失了(完全缓解)。并且不像分子靶向的肿瘤治疗手段只能对于有某种特定基因突变的单个肿瘤类型起作用,CAR-T细胞治疗的适用范围更广。虽然该技术目前对于一种类型的B细胞白血病最有效果,但已经扩展到了其他类型的白血病和淋巴瘤的临床试验中,以及肺癌/脑癌/肝癌/肉瘤等实体肿瘤治疗中。因为这种治疗的重点在于“重新设计”病人自身的免疫系统,而不是直接杀伤肿瘤细胞,它或许能被设计用于多种类型肿瘤的治疗。

致命的副作用

但CAR-T细胞并不是完美的方案。CAR-T细胞治疗最大的挑战之一就是伴随治疗而来的危险甚至有时致命的副作用。最常见的严重不良事件是细胞因子风暴(CRS),大量的细胞因子释放到血液中导致发高烧/关节疼痛/呼吸困难,或血压的急剧下降。有时候,副作用比较温和。但是有约3/4的病人经历CRS时需要住到ICU病房。在费城儿童医院的研究团队注意到CRS的严重性和血液中IL-6含量较高有关,并且这个炎症性的细胞因子或许是大部分症状的诱因。另外,他们注意到CRS实际上正是这个治疗发挥作用,杀灭肿瘤细胞的迹象。

因此,研发人员寻找多种方法来治疗或者避免CRS并且不干扰治疗本身。宾夕法尼亚大学的研究者首个尝试了一种IL-6的特异性抑制剂——托珠单抗(安挺乐),并且效果良好,显著降低了CRS在CAR-T试验中的致死率。另一种抗炎症反应的药物依那西普(恩博)或许也能起到作用。这两种治疗炎症反应例如幼年型关节炎的药物,表现出了缓解CAR-T治疗导致的CRS的能力。然而,这些治疗非常昂贵,只有在病人出现了严重反应症状时才使用。这是一个很好的开端,但是如果想要将CAR-T治疗成为更广泛可行的癌症治疗手段,我们需要性价比更高的方法。

有几个寻找实验室标记物(如血液检查)的试验正在进行中,用来预测哪些病人会有CRS反应,以便给这些病人预防性的给药。另外,研究人员也在探究其他的治疗手段用于降低或者防止CRS最严重副反应的发生。一个可能的解决方案会来自Bellicum制药公司,如果病人体内的副反应达到了危险的程度,他们研究利用化学诱导二聚(CID)技术作为“自杀安全开关”来切断基因工程改造过的CAR-T细胞。但是这样的话,更长效的治疗效果也会被中断。调整CAR-T细胞在恰当的时间产生合适量的治疗效果,是在很多研发CAR-T治疗的公司正在开展创新研究的领域。这些公司致力于提高疗效,降低病人的副反应,提高生产这些复杂“在线”治疗的效率。

规模化的障碍

开发者还需要考虑这个治疗方法的整体成本和生产设备的挑战。跟大多数药物不同,这些精密的药物不能由工厂大批量的生产分销,因为CAR-T细胞是利用病人的自体细胞来定制的。这意味着这些治疗中心需要建造自己的CAR-T细胞实验室来处理和基因改造这些来自病人体内的细胞,这种技术昂贵、操作复杂,并且存在质量控制的巨大风险。

然而,一些企业家保持乐观的态度,认为进一步的研究会带来性价比更高、可量化生产的解决方案。西雅图的Juno Therapeutics、圣塔莫妮卡的Kite Pharma,以及诺华公司(联手宾夕法尼亚大学的研究者)是三家领先的临床研发阶段的公司,正在开发基于CAR-T技术的创新免疫治疗法,从而使该技术能够更简单、使用成本更低。在巴黎,一家生物制药公司Cellectis联合辉瑞公司创造了一中CAR-T技术,使来自某一供体内经过基因工程改造的T细胞作为一种通用的细胞系应用到多个患者体内。如果该方法有效的话,这将是一种成本更低、便于出售的治疗选择,尤其是对于那些自身没有足够的T细胞来经受自体CAR-T治疗的患者。

这些治疗方法或许还有很多年的路要走,但是它们给癌症治疗给予了希望和明确的方向。我相信在不太久远的将来,CAR-T治疗将会给那些现在被视为绝症的很多癌症提供一种安全、有效、更负担得起的治疗方法。